北京基因组所（国家生物信息中心）揭示共转录m6A修饰建立机制及其功效
4月2日，球速体育（国家生物信息中心）任捷团队和杨运桂团队相助在Molecular Cell在线宣布了题为“DDX21 mediates co-transcriptional RNA m6A modification to promote transcription termination and genome stability”的研究论文，揭示了三链核酸结构R-loop、解旋酶DDX21与m6A甲基转移酶METTL3之间的协同机制，以及增进转录终止、维持基因组稳定性的功效。
在基因转录历程中，新生成的RNA可以和模板DNA互补，在染色质上形成由DNA:RNA杂合链和单链DNA组成的三链结构，这种核酸结构被称为R-loop，它的稳态失衡是多种疾病的病理基础。而N6-甲基腺嘌呤（m6A）是对mRNA生命周期进行调控的重要修饰，加入到细胞剖析与个体发育、应对情况压力、免疫系统功效、肿瘤爆发与生长以及病毒熏染等多种生命历程。约莫半数m6A在新生RNA上随转录生成，但对如何决定共转录修饰的爆发、这些修饰有何功效知之甚少。
研究团队通太过析m6A甲基转移酶复合物的三种要害组分（METTL3/METTL14/WTAP）免疫共沉淀的卵白质组份，鉴定出DEAD-box解旋酶DDX21作为m6A甲基转移酶复合物的一个新型互作因子。随后，团队开发并应用了针对新生RNA的光激活核糖核苷增强交联免疫沉淀高通量测序（caPAR-CLIP-seq），结合基于单链DNA建库的DNA:RNA杂合链免疫共沉淀高通量测序（ssDRIP-seq）剖析，发明R-loop、DDX21和METTL3在基因组上具有显著的共定位。当R-loop或DDX21缺失时，METTL3在染色质上的定位显著降低，导致染色质相关RNA（caRNA）上m6A水平下降，尤其是在转录终止位置。研究进一步显示，DDX21对m6A修饰的增进作用依赖于其解旋酶活性。
通过绘制RNA聚合酶转录位点的高区分率图谱，研究团队揭示了DDX21与METTL3协同作用，通过调控m6A共转录形成，并借助其“阅读器”卵白YTHDC1，配合在增进XRN2介导的转录终止历程中发挥着重要作用，这一历程关于维持基因组的稳定性也至关重要。阻断复制历程或者接纳CRISPR靶向战略精确抑制转录，可以有效缓解这种在转录通读区域的基因组不稳定性。
研究团队在前期研究中发明了m6A调控R-loop稳态的机制，而本研究提出了一种R-loop-DDX21-METTL3介导的m6A共转录修饰的新机制，剖析了新生RNA如何通过m6A修饰包管基因组功效和结构稳定性，为共转录甲基化的建立及其调控作用补上了缺失的一环。通过协调一系列的分子招募和酶活性，该研究架起了联接表观转录组建立、转录终止协调以及基因组稳定性维持之间的知识桥梁。深入探索R-loop-DDX21-METTL3-m6A调控轴的焦点结构域和要害酶活性，将有助于掘客能够调理m6A表观转录组的新靶点。
球速体育（国家生物信息中心）任捷研究员、杨运桂研究员和刘倩兰助理研究员为论文配合通讯作者。北京基因组研究所（国家生物信息中心）博士生郝金栋、助理研究员刘倩兰、博士生刘梦霞为本文的配合第一作者。球速体育上海生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究员，球速体育（国家生物信息中心）张维绮研究员，球速体育生物物理研究所杨福全研究员，清华大学孙前文教授，复旦大学麻锦彪教授对本项研究提供了重要的质料和讨论支持。研究事情获得了国家重点研发计划、球速体育战略重点研究计划、国家自然科学基金等项目支持。
DDX21增进m6A共转录修饰及转录终止机制示意图
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